学习笔记：系统探究药物热
引言：
临床上不能只会使用药物，需要随时警惕药物热。本文全面学习药物热！
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概念
药物热是临床上常见的不良反应之一，亦为发热的常见病因。但药物热与其他发热不同的是，停用可疑药物后这种发热反应自然消失。
药物性发热是一种综合征 , 狭义上药物热是药物引起的免疫反应.
因使用药物直接或间接引起的发热，药物作为抗原或者半抗原，引发身体的免疫反应，刺激内源性致热原释放而导致发热。
药物热本质上是药物的一种不良反应，是在药物治疗过程中出现、停药后消失的，临床医生仔细评估和实验室检查后无法明确原因的发热反应 .
图片来源：药理学
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流行病学
由于药物热缺乏标准的诊断方法，临床上实际发生的药物热比例高于目前的研究报道。
有统计表明，药物热可占入院发热患者的 10% 左右.
美国的部分研究表明，每年因药物引起的不良反应事件大约占住院患者的10% ～15%，而以药物热为主要临床表现的只占3% ～5%.
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发生机制
生理学研究认为药物引起发热有５种机制，包括：
影响人体正常散热
改变体温调节中枢的作用
激发细胞或体液免疫应答
外源性致热源
直接的组织损伤
药物热的发生可能与以下因素有关:
①药物本身影响体温调节机制:
许多药物可破坏正常的体温调节机制，如减低散热或增加产热功能；
某些药物则可直接影响中枢神经系统而引起发热;
有些药物通过对周围组织的影响而引起发热。
②药品管理相关性发热:
包括药物在制作及使用过程中污染了微生物、内毒素，以及外源性致热源杂质引起的输液反应性发热
此类发热与药物本身的药理作用无关。
③与药品使用途径相关的发热:
如静脉药物输注过程中引起静脉炎、
皮下注射引起局部肌肉组织无菌性脓肿等炎症反应所致发热。
④药物药理机制引起的发热:
与药物本身药理作用直接相关，但并非药物直接引起，多为药物造成病变组织或病原菌大量破坏所致。
如抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞同时，释放出内生致热原作用于下丘脑，从而导致发热;
青霉素治疗螺旋体感染及梅毒所引起的赫克斯海默尔反应所出现的发热。
⑤患者特异体质反应:
是由于部分患者存在遗传性倾向，最典型的当属恶性高热，患者吸入麻醉剂氟烷、异氟烷及安氟醚可出现 40℃ 以上的高热、肌肉强直、横纹肌溶解及心律失常。
目前认为其发生机制是遗传性缺陷导致钙离子过度释放至肌肉的肌浆中发生分解反应，从而释放大量的热量，引起发热。
某些患者存在先天性生化代谢缺陷，如 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者使用伯氨喹啉等药物可发生溶血性贫血和发热。
药物致遗传性红细胞酶缺陷者接受某些特定药物治疗时可引起血管内溶血，主要表现为用药后很快出现高热、黄疸、腹痛、血红蛋白尿、贫血等，严重者可出现周围循环衰竭、肾衰竭。
图片来源：药理学
⑥超敏反应:
这是药物热最常见的类型 ，包括体液及细胞介导的免疫反应。
前者主要是因为药物在体内的降解产物形成抗原或半抗原，黏附在载体蛋白上形成抗原抗体复合物，从而引发免疫反应;
后者主要因为可溶性非致热原(淋巴因子)作用于巨噬细胞，使之产生内源性致热原，体温升高 。
图片来源：药理学
图片来源：抗菌药物相关药物热发生机制的研究进展
中华口腔医学会第七次全国口腔药学学术会议论文汇编
热原反应是输液被细菌、病毒或微生物产物等生物性微粒污染导致输液中或输液后出现出现体温升高甚至高热，伴之以寒颤、血压下降, 严重者甚至休克、死亡。
引起热原反应的成分主要是内毒素，人体每千克体重每小时最大可接受的内毒素剂量为 5EU/(kg•h)。
当单位时间内毒素积累超过人体阈值时，即可能引起热原反应，体温升高程度及维持时间在一定范围内与内毒素剂量相关。
热原来源主要包括：
①药物原料本身含有热原，或在配制过程中污染，储存期间产生热原或发霉变质。
②输液器及各种用具被致热原污染。
③输液前液体配制及输液时的操作不规范，引起液体污染。除药品质量外，联合用药产生的热原叠加现象以及滴注速度过快也可能导致热原反应 。
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高危人群
药物相关的发热个体差异性很大。
多种药物过敏反应和遗传异质性并不是完全对应。但如果存在上述易感因素，药物性发热的表现会更明显。
图片来源：药物热研究进展
解放军药学学报2017 年 4月 20日 第33 卷 第 ２ 期
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出现时间
图片来源：内科疾病鉴别诊断学
药物热可能出现在治疗过程中的任何时间段里，与使用的药物相关, 不同种类药物差异较大.
药物热发生的时间长短，在不同药物之间各有差别。
中位发生时间为用药后 7-10 d 。
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临床特点
1. 感染性发热患者应用抗菌药物后，体温一度下降，继续用药，体温再次上升。
2. 原有感染性发热者，在应用抗菌药物后体温较用药前更高，有的可追溯到有同样的用药发热史。
3. 体温增高不能用原有的感染来解释，且无继发感染的证据，患者虽有高热，但一般状况良好。
4. 停用可疑药物后体温迅速下降，再用同种药物再次发热。
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临床表现
图片来源：抗菌药物相关药物热发生机制的研究进展
中华口腔医学会第七次全国口腔药学学术会议论文汇编
多数患者仅表现为发热,中毒现象并不明显，而无其它症状,一般情况良好,甚至亦不伴有体温升高所致的心率加快，精神、食欲正常。
少数患者症状较重,出现头痛、肌肉关节酸痛、寒战等。
部分病例伴有其它过敏症状。
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累及器官
图片来源：256 例药物热的国内文献分析
药物流行病学杂志 2015 年第 24 卷第 12 期
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热型、热度
热型、热度与感染性发热有所区别，其高热发生率较感染性发热更多见。
如果发热出现在使用抗菌药物之后，由于输液大多在白天，所以到夜间患者体温会有下降趋势，这与感染性疾病所致发热正好相反。
药物热有许多发热类型 ，常见类型包括：稽留热、弛张热、间歇热。
可表现为低热，也可表现为超过 42℃的超高热，但一般以38.9~40℃ 最为常见 。患者虽然发热，但一般没有明显的不适症状 。患者自己也无法解释发热的原因 。
另外，随着体温的升高患者的心率不会随之加快。当患者出现心动过缓时，体温要达到38.9 ℃ ，并排除窦房结疾病和影响心率药物的影响后，考虑为药物热所致 。
如果首次用药，经 7 ～ 10 d 的致敏期可发生发热，药物热一般是持续高热，常达 39～40℃。
退热的快慢与药物的排泄速度有很大关系，半衰期长的药物可能需要相应长的时间退热，如磺胺异噁唑一般在停药 4 ～5 d 方退热。
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伴随症状、皮疹
患者体温升高，但其中毒现象并不明显，可伴发皮疹，畏寒、寒战。
除此以外，一些文献还报道有关节肌肉疼痛、恶心呕吐、腹泻、肝损害等，伴发皮疹的患者中极少数可出现剥脱性皮炎。
有１８％～２９％合并有过敏性皮炎表现 。大部分皮疹以斑丘疹为主有些患者伴或不伴荨麻疹。
即使没有发生皮肤反应，也不排除药物热可能。
图片来源：内科疾病鉴别诊断学
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实验室检查
化验检查包括白细胞升高和核左移，嗜酸性粒细胞可略增加，血中转氨酶可轻度升高。
虽然这些检查都是非特异的，但针对临床上难以解释的发热，这些指标综合起来足以提示药物热的可能性。
来源：256 例药物热的国内文献分析
药物流行病学杂志 2015 年第 24 卷第 12 期
虽然实验室检查能够帮助确诊药物热，但是没有敏感性和特异性较高的指标。因此，不能用实验室检查结果来确定药物热。
将对所有可疑药物热患者检测白细胞计数及分类。当患者有白细胞计数升高并有发热时，临床以上通过判断是否存在核左移重新排除是否存在感染。
血沉略微升高，有时会超过１００ｍｍ /ｍｉｎ，但是以４０～６０ｍｍ/ ｍｉｎ，最为常见 。
肝细胞转氨酶水平也会升高，但升高幅度在９０％患者中不会超过２倍正常值上限 。
乳酸脱氢酶水平也会升高 。
虽然其他一些实验室指标在发生药物热时升高较明显，但是不符合大多数情况。因此，其他实验室指标一般不会用于诊断药物热。
来源：血常规、血沉及C反应蛋白水平对抗菌药物致药物热诊断价值分析
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判定标准
药物热的诊断十分复杂，而且目前没有统一的诊断标准。
药物热通常依靠排除性诊断，结合临床表现、用药史等综合判断。
如果在给药停止之后发热停止，再次给药后发热复发，当高热患者一般情况较好或原来病情已改善，发热持续存在或再发，应考虑药物热的可能。
当患者的发热无法用其他疾病来解释时，应该考虑为药物热 ，注意关注所使用药物是否为临床报道发生药物热概率高的药物 。
必要时，应与引起发热的相关疾病（如：肿瘤、血栓栓塞性疾病、脑血管意外、胶原血管疾病、急性痛风、外科手术及创伤）进行鉴别。
确定诊断在停用可疑药物并体温下降以后才能获得。
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常见药物
来源：256 例药物热的国内文献分析
药物流行病学杂志 2015 年第 24 卷第 12 期
图片来源：药物热研究进展
解放军药学学报2017 年 4月 20日 第33 卷 第 ２ 期
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识别思维
临床医生对任何接受了药物治疗的发热患者，均应考虑到药物热的可能性。
对发热患者尤其是过敏体质者，在考虑各种可能的原因时，一定要把药物热纳入鉴别诊断中。
停用或替代可疑致热药物后体温可逐渐下降,并多于1～2d内体温降至正常,7d内均恢复正常,可考虑诊断为药物热。
对于接受多种药物治疗出现可疑药物热的患者,也可每2～3天停用1种药物的方法,但最好首先停用最易引起药物热的药物,并密切观察体温变化与停药的关系;
若停用疑似致热药物后,体温降至正常,应考虑药物热的诊断,否则应考虑有其它发热性疾病存在。
若停用疑似致热药物后体温更高,则可排除药物热。
临床观察可参考以下几点:
①用药后体温上升时间基本一致或退热后再度发热，发热原因无法用感染加重或继发感染来解释。
患者精神状态良好，感染症状不显著，心率不快，无明显感染灶或者感染灶已基本治愈，实验室指标均明显好转。
②热度与用药时间点一致，随着药物代谢而降低，停药后体温一般可于 2 d 内恢复正常。
③特异性过敏体质患者平时对食物及药物均有过敏现象，应警惕药物热可能。
少数患者伴头痛，肌肉关节酸痛、寒战等，部分患者可伴皮疹、哮喘等其他过敏症状以及淋巴结增大、血嗜酸粒细胞计数升高表现。
④排除其他原因引起的发热，分析发热时间与热型。
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激发试验
是否对发生药物热的患者试行激发试验仍存在争议，且特别谨慎。尤其是发热的初期合并有严重药物不良反应时，激发试验或许不是明智的选择。
在患者同意的情况下，非常谨慎的给予一个治疗剂量来确诊药物热。因进行激发试验时，会有可疑药物再次出现，所以在执行激发试验前，充分权衡用药的利与弊，并与患者认真沟通。
激发试验不能以确诊为目的而行。
激发试验本身可引起超高热,给患者带来痛苦甚至危及生命,因此,一般不宜采用 。
但激发试验的原理我们仍应牢记,在某些情况下应用其原理可帮助其诊断,如对于接受多种药物治疗出现可疑药物热的患者,可停用全部药物,待体温正常后,再使用对治疗有重要作用的药物,在严密监视下,分别试用,对有的患者再次使用某类药物后,发热更高时,应考虑其药物热之可能。
需要注意的是，有时为了证实药物热的存在，有些临床医生愿意再次尝试可疑药物，用来激发药物热，这样做可能会导致更严重的药物不良反应，存在一定的危险性，因此要十分谨慎。
小儿患者及老年人由于免疫机能低下，易发生免疫功能紊乱，所以更要注意。当可疑存在药物热时，是否停药或行药物激发试验都需谨慎，确保患者受益最大化。
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处理策略
如果怀疑为药物热应及时停用或更换可疑药物，配合冰敷和退热药并加强观察，病情严重者可停药后适当用糖皮质激素类药物。
值得注意的是,钙剂、抗组胺药、解热镇痛药亦能引起药物热,因此不主张使用这些药物。
最有效的办法是停用可疑药物（前提是不影响病情的情况下） ！！！
停药之后，除有可疑药物清除比较缓慢、与超敏反应相关的斑丘疹的药物热将持续存在数天至数周之外，大部分情况下体温在48-72ｈ内自行恢复至正常 。
决定停药前特别谨慎，因为会有持续治疗的利大于弊的情况。如果需要持续治疗，并有替代药物的情况下，建议换药 。
然而，如治疗癌症、多重耐药菌感染等有些在治疗的过程中没有可替代药物。此时，可预防性的使用糖皮质激素、非甾体抗炎药物和组胺受体拮抗剂来防止超敏反应的发生 。
重新继续治疗时要特别警惕，尽量避免再次选用高度怀疑的药物。
在临床上药物热通常与感染性发热相混淆，误诊率较高，给临床药物治疗带来很大的困扰和矛盾。
一方面误诊为感染性发热会导致滥用抗生素，增加医疗成本;
另一方面，在抗感染治疗的过程中发生药物热，往往会让临床医师误认为抗感染治疗失败，从而更换抗生素或升级为不必要的更高级别抗生素治疗，延长了住院时间，增加了药物不良反应，造成不必要的医疗资源浪费，更甚者会危及患者生命。
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对高热或超高热 患者可同时应用物理降温。
但对酒精过敏者,禁用酒精擦浴, 禁用以酒精作溶剂的氢化可的松。
学习是个好习惯，坚持！
记住，你现在要做的是：把身体照顾好，上班下班回家读书。
文/图：啰嗦
类型：学习笔记